Vicolo di Santa Rufina è una strada del Rione Trastevere compresa tra Via della Lungaretta e Via della Renella.
Esso deve il proprio nome alla vicina Chiesa delle Sante Rufina e Seconda, che secondo la tradizione venne realizzata nel III Secolo dopo Cristo sopra la casa paterna delle due martiri romane Rufina e Seconda. Il vicolo, infatti, costeggia l'edificio della Chiesa e del suo annesso convento.
Il 25 Ottobre 1867, il campanile della Chiesa delle Sante Rufina e Seconda che si affaccia sul vicolo fu usato dagli Zuavi Pontifici per aprire il fuoco sul Lanificio Ajani, in Via della Lungaretta, dove una quarantina di persone si era riunita pronta a scatenare una rivolta contro il governo del Papa Beato Pio IX Mastai Ferretti (1846-1878), nei giorni in cui Garibaldi tentava una campagna militare nel Lazio e dopo che uno scontro aveva avuto luogo sulla collina di Villa Glori. Nello scontro morirono nove persone, tra cui Giuditta Tavani Arquati (come ricordato da una targa in Via della Lungaretta). La battaglia di Mentana del 3 Novembre, vinta dalle truppe Franco-Pontificie, pose definitivamente fine alle aspirazioni di una rivolta. Roma fu poi annessa al Regno d'Italia tre anni dopo, nel 1870.
Nel vicolo è presente una porta murata con la scritta "Nocentibus", ovvero "a chi vuole nuocere". Non si tratta dell'unico caso curioso del genere presente a Roma: esistono testimonianze di edifici con due ingressi, uno effettivo e un altro murato, in cui quello murato recita la scritta "Nocentibus", ovvero "Per chi vuole nuocere", e l'altro "Sibi et amicis", ovvero "per sè e per gli amici".
Nel vicolo è presente la palestra Dolphin Fitness Center. In passato è esistito anche un curioso ristorante per adulti, Lo Scambio, il cui nome è eloquente sul pubblico cui era rivolto.
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